카고메는 중학교 3학년으로 15세 생일날 경내 우물에 빠져 전국시대로 들어가게 된다. 거시서 그녀는 봉인되어 있던 소년 이누야샤를 만나게 된다. 이누야샤는 요괴와 인간사이에서 태어난 반요괴로 50년전에 사혼의 구슬을 놓고 벌인 싸움에서 무녀 키교우에게 봉인되어 있었지만 그 구술과 관련해 싸움이 벌어지고 있는 와중에 이누야사의 봉인은 풀리게 된다. 봉인이 풀리자 모든 야망을 실현시킬 수 잇는 효력을 지니고 있는 사혼의 구슬을 가지고 사악한 요괴들과의 싸움이 시작된다.

일본에 건너온 대륙 요괴군단의 수령 메노우마루는 요괴들의 모든 야망을 실현시킬 수 있는 사혼의 구슬보다는 이누야샤의 철쇄아를 노리고 이누야샤 앞에 나타난다. 메노우마루는 과거 이누야샤의 아버지와의 숨겨진 인연이 있었으며 이누야사 일행들과도 미묘한 관계가 만들어져 어찌할 수 없는 상황에 놓이게 된다.