촉망받는 물리학자 에린(크리스틴 위그), 초자연 현상 전문가 애비(멜리사 맥카시), 장비 개발자 홀츠먼(케이트 맥키넌), 뉴욕 지리에 정통한 패티(레슬리 존스), 그리고 엉뚱한 비서 케빈(크리스 헴스워스)으로 구성된 '고스트 버스터즈'는 뉴욕 곳곳에 유령이 출몰하자 본격적인 활동을 시작한다. 이들은 유령을 추적하는 과정에서 로완이라는 존재를 알게 된다. 외톨이 로완은 유령의 재앙으로 세상에 복수하겠다는 계획을 세운 뒤, 에린과 애비가 쓴 책을 보면서 연구를 거듭한 끝에 초자연 현상 증폭 장치를 개발한 것이다. 고스트 버스터즈는 온갖 살육이 벌어졌던 장소에 세워진 호텔로 향하고, 수많은 영혼이 갇혀있는 지하실에서 로완을 찾아낸다. 하지만 계획적인 자살로 유령이 된 로완은 케빈의 몸에 들어간 다음 초자연 현상 증폭 장치로 유령들을 불러낸다. 뉴욕은 한순간에 온갖 유령들의 세상으로 돌변하는데…